Relação entre ácido úrico, síndrome metabólica e esteatose hepática não alcoólica

      Em seres humano o principal produto final do metabolismo das purinas é o ácido úrico que tem o nível rigorosamente controlado pelo equilíbrio entre a produção e excreção.O ácido úrico em concentrações plasmáticas usuais exerce efeito neuroprotetor, agindo como um destruidor de radicais livres; mas diversos estudos indicam que altos níveis de ácido úrico está relacionadoe ao risco de doenças cardiovasculares. Além disso, altos níveis de ácido úrico também estão relacionados com resistência insulínica (RI), diabetes mellitus 2 (DMT2) e síndrome metabólica (SM).

     Dentre estas alterações cardiometabólicas, a SM representa vários fatores de risco, que consiste em alterações do metabolismo dos glicídios – hiperinsulinemia, resistência à insulina, intolerância à glicose ou diabetes mellitus tipo 2 (DM2); alterações do metabolismo dos lipídeos – aumento de triglicerídeos e/ou diminuição de colesterol ligado à lipoproteína de densidade alta (HDL-colesterol); obesidade abdominal; aumento da pressão arterial.No fígado a síndrome metabólica se expressa como doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), que se caracteriza pela deposição de gordura nos hepatócitos de indivíduos com pouca ou nenhuma ingestão de álcool. Em estudo realizado com 102 adultos com diagnóstico de diabetes, concluiu-se que quase metade dos pacientes apresentou DHGNA, os quais tiveram IMC e ácido úrico mais elevados do que os indivíduos sem DHGNA.

      A associação dos níveis de ácido úrico com a SM está relacionado ao fato de a captação de glicose no músculo esquelético depende, em parte, do aumento no fluxo sanguíneo mediado pela insulina, o que estimula a liberação de óxido nítrico a partir de células endoteliais. Componentes da síndrome metabólica se desenvolveram em camundongos com síntese de óxido nítrico endotelial em experimento.O ácido úrico também induz alterações inflamatórias e oxidativas nos adipócitos, devido a xantina oxidoredutase ( enzima que gera o ácido úrico a partir da xantina) ser expressa nos adipócitos e ser fundamental para o processo de adipogênese.

       Foi realizado um estudo na Itália com o objetivo de verificar a associação da hiperuricemia com a síndrome metabólica e aterosclerose em crianças e adolescentes obesos, concluíram que pacientes com elevadas concentrações de ácido úrico tiveram incidência maior da aterosclerose carotídea avaliada através do espessamento do complexo médio-intimal da carótida pela ultrassonografia com dopler nesta região. O que explica biologicamente  tal fato, tomando como apoio as pesquisas feitas em modelo animal com ratos, em que, após a indução de hiperuricemia, houve desenvolvimento de hipertensão arterial por provável redução do óxido nítrico na mácula densa renal e por estímulo direto do sistema renina-angiotensina, sendo esses mecanismos os causadores de vasoconstrição e, portanto, de elevação da pressão arterial.

     Com variáveis do metabolismo lipídico,é demonstrada associação entre os níveis de ácido úrico e as médias de TG e HDL, sendo inversa com a última. A hiperglicemia nesta faixa etária é incomum, já que a manifestação de metabolismo glicídico mais frequente é a resistência insulínica, sendo esta um mecanismo compensatório, enquanto a tolerância à glicose permanece normal.

     Alguns estudos recentes têm descrito uma relação entre os níveis elevados de ácido úrico e a DHGNA, sendo um fator de risco independente para a doença hepática. A teoria “2-hit” seria a melhor explicação para esta associação, que tem sido inferida a partir da compreensão atual da progressão da DHGNA. Segundo esta teoria, o acúmulo de gordura no fígado é o “hit” em primeiro lugar, que deixa os hepatócitos mais suscetíveis a danos maiores devido a disparadores, tais como resistência à insulina, inflamação em excesso, consumo de álcool e obesidade. A resistência à insulina desempenha um papel central no círculo vicioso desse processo, que promove lipólise do tecido adiposo periférico e aumenta livre influxo de ácidos graxos para o fígado. Esta resistência à insulina leva à hiperinsulinemia, que aumenta a síntese de ácido úrico e reduz a excreção renal do mesmo.

      No “hit”, o estresse oxidativo promove a peroxidação lipídica e uma resposta inflamatória. O ácido úrico reflete a taxa de renovação celular, o que pode ser uma parte do processo inflamatório, tornando-o um fator pró-inflamatório. O ácido úrico aumenta a interleucina (IL)-6 e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Desta forma, os níveis sanguíneos de ácido úrico elevados devem-se ao estresse oxidativo que ocorre em resposta a distúrbios metabólicos.

Referêcias:

http://jped.elsevier.es/pt/relacao-entre-acido-urico-e/articulo/90217777/

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0021-75572013000400015&script=sci_arttext

http://www.endocrinologia.com.br/html/sdmmetabolica.htm 

Post por: Danyelly Lara Martins

Relação entre aterosclerose e esteatose hepática não alcoólica

A aterosclerose é uma doença a qual consiste na deposição de placas de ateroma nas paredes dos vasos, o que leva a sua obstrução e, dessa forma, compromete-se a passagem de sangue por estes vasos. Isso ocorre pelo acúmulo de lipídeos(principalmente o colesterol), sendo que estes podem ser adquiridos pela alimentação ou fabricados pelo próprio organismo. Em resumo, o que acontece é que as células de defesa chamadas monócitos fixam-se as paredes da artéria e promove o acúmulo de gordura nesse local, formando os ateromas ou placas ateroscleróticas.

               http://professorflaviofurtadodefarias.blogspot.com.br/2011/02/pensando-sobre-patogenese-de.html

Mas qual a relação entre esta doença e a esteatose hepática não alcoólica? Pacientes com quadro de esteatose geralmente apresentam também resistência à insulina. Isso leva a um acúmulo de carboidratos no sangue, o qual não é aproveitado como deveria; e para compensar, o estoque energético em forma de gordura é degradado para suprir as necessidades do organismo. Dessa forma, a concentração de ácidos graxos livres no citoplasma sofre um aumento e, no intuito de evitar o acúmulo desses corpos nos vasos sanguíneos, o fígado captura esses ácidos graxos em excesso e os armazena. 

Os triglicérides obtidos por meio da alimentação são transportados pela corrente sanguínea em direção ao fígado através de partículas de lipoproteínas chamadas quilomícrons. Enquanto isso, uma enzima chamada lipase lipoproteica atua nos capilares metabolizando essas partículas e liberando como produto ácidos graxos livres.

As partículas de quilomícrons são degradas no fígado e transformadas em outro tipo de partículas, as quais são exportadas por este órgão para que sejam aproveitadas pelas células. Essas partículas são as VLDL. Os quilomícrons e as VLDL deveriam ser metabolizadas pela enzima lipase lipoproteica, mas isso não ocorre como deveria pois pessoas que possuem resistência à insulina, apresentam também um déficit na produção dessa enzima. Isso leva a uma hipertrigliceridemia e auxilia para a formação de um perfil lipídico bastante aterogênico, fato observado em pacientes com esteatose hepática.

Outro tipo de lipoproteína são as LDL, as quais distribuem pelo corpo o colesterol no intuito de sintetizar membranas e hormônios. Por serem muito pequenas, essas lipoproteínas carregando colesterol são capazes de penetrar pelo endotélio e causar acúmulo de colesterol nas paredes das artérias, constituindo um dos fatores causadores de aterosclerose.

                                                              http://clinicapetterson.com.br/aterosclerose/

Por fim, as lipoproteínas chamadas HDL captam o colesterol disperso no plasma e o leva ao fígado para que lá possa ser metabolizado(justificando o fato deste ser também conhecido como "colesterol bom").  Portante, é muito importante para evitar o acúmulo de gordura nos vasos sanguíneos. Porém, a ação deficiente da enzima lipase lipoproteica- devido ao quadro de resistência à insulina- leva a uma menor produção de HDL, o que contribui para o estabelecimento de aterosclerose.

    

                                                                                              Post por: Luan de Góis Lucas

Referências:

http://leaoenfermagem.blogspot.com.br/2010_02_01_archive.html

http://esteatose.blogspot.com.br/2013/07/como-aterosclerose-pode-ser-relacionada.html

http://esteatosehepatica.blogspot.com.br/

http://ligadepatologiaufc.blogspot.com.br/2010/02/deposicoes-intracelulares.html

A relação da ferritina com a esteatose hepática

        Ao longo de todas essas postagens foi possível perceber o quanto a esteatose hepática está relacionada com diversos outros fatores, como a obesidade, a diabetes mellitus e doenças cardiovasculares. Alguns estudos comprovam que esse distúrbio também se relaciona com o aumento de ferro, devido a anormalidades no metabolismo do mesmo. 

        O equilíbrio da quantidade de ferro no corpo humano é essencial. Como conseqüência da sua deficiência tem-se a anemia. No entanto, não é apenas a sua falta que traz prejuízos para a saúde humana. O seu excesso também é prejudicial, pois o ferro livre promove a síntese de radicais livres de oxigênio, tóxicos que lesam as proteínas, lipídios e DNA.

        Em pacientes que apresentam esteatose hepática, a ferrititna e a saturação de transferrina se encontram em níveis maior que a população controle em 58 a 77%. A ferritina é uma proteína de reserva produzida principalmente pelo fígado que tem a função de transportar ferro e mediar processos agudos de inflamação. Ela pode indicar a reserva de ferro no corpo. O aumento de seus níveis pode ser gerado por diversos fatores e entre eles se encontra a esteatose hepática. Já a transferrina é uma proteína de transporte do ferro no plasma e no líquido extracelular para suprir as necessidades teciduais. Ela transporta o ferro do seu sítio ativo de absorção no nível intestinal ou nos sítios de catabolismo da hemoglobina para os precursores de células vermelhas na medula óssea ou para os sítios de estocagem de ferro na medula, no fígado e no baço. As alterações no metabolismo do ferro levam à resistência à insulina e a junção desses dois fatores favorecem o surgimento da esteatose hepática.

         O ferro livre no tecido hepático induz o estresse oxidativo e a liberação de citocinas, provocando a ativação das células estrelados no fígado. Nos últimos anos, observou se um expressivo número de sobrecarga de ferro hepático associados a sobrepeso, diabetes mellitus tipo 2 (ambos são fatores de risco que podem levar à esteatose) e hiperlipidemia, que é o aumento no teor de colesterol ou de triglicerídeos na circulação sanguínea. Esse fato levou alguns autores a proporem uma nova síndrome, identificada como resistência à insulina associada à sobrecarga de ferro hepático. Essa síndrome é caracterizada pelo aumento do ferro hepático, associado a níveis elevados de ferritina. 

       Um provável mecanismo para o aumento da ferritina seria que os depósitos hepáticos de ferro poderiam interferir na capacidade da insulina em suprimir a produção hepática de glicose. A deposição excessiva de ferro nas células parenquimatosas, especialmente no fígado, pâncreas e coração, estimulam a peroxidação lipídica e produção de radicais livres, como já foi mencionado, lesando-as e provocando fibrose progressiva.

                                          

                                      

Referências bibliográficas:

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-28032001000300010&script=sci_arttext

http://www.leandrominozzo.com.br/blog/?p=558

http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1582/esteatose_hepatica_nao_alcoolica.htm

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-28032007000200017

http://www.ceaclin.com.br/exames/transferrina.shtml

http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/15917/000688460.pdf?sequence=1

                                                                                                  Post por Karellyne Barbosa

Esteatose Hepática e calcificação coronariana

     A síndrome metabólica (SM) é um fator de risco complexo para doenças cardiovasculares e causa  várias alterações metabólicas com obesidade abdominal, dislipidemia aterogênica, hipertensão arterial, resistência a insulina ou intolerância a glicose e outros e, é um potente e prevalente fator de risco não só para o desenvolvimento de diabetes tipo II (DM2) como também para doenças cardiovasculares.

     Mesmo com a relação do risco às alterações metabólicas inerentes à doença, como triglicerídeos (TG) altos e níveis séricos de HDL baixos,não é certeza a sua relação com o quanto o risco é elevado .A  esteatose hepática (EH), frequente na SM, tem sido avaliada como um possível marcador bioquímico de aterosclerose. Por apresentar os mesmos fatores que desencadeiam à SM, a EH confunde-se com essa condição e mostra a possibilidade de que aqueles indivíduos com SM e doença hepática gordurosa tenham um maior comprometimento do metabolismo lipídico, levando a maior probabilidade de aterosclerose. Para mensuração da carga aterosclerótica coronariana, e, por conseguinte, do risco cardiovascular, o escore de cálcio (EC) tem sido utilizado e demonstrou ser capaz de predizer múltiplos desfechos em pacientes com SM .

     Após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade Federal do Paraná, sob número 1361.026/2007- 02, realizou-se um estudo, com 108 pacientes de um ambulatório de cardiologia, de ambos os sexos, portadores de SM, no período de 18 meses. Não participaram pacientes que estivão em uso de estatinas ou medicações potencialmente hepatotóxicas, ou ainda em tratamento por hepatites virais, autoimunes e por deposição de metais. Não foram incluídos, também, tabagistas, indivíduos que apresentavam doença coronariana ou sintomas sugestivos de coronariopatia e aqueles que faziam uso de etanol duas vezes por semana. Os pacientes passaram por uma avaliação clínica e laboratorial, na qual foram colhidos os dados antropométricos, avaliou-se a circunferência abdominal (CA) e investigou-se a presença de hipertensão arterial, dislipidemia, triglicerídeos elevados e HDL-colesterol reduzido. Em todos os casos, utilizaram-se como valores para essas variáveis aqueles níveis que o paciente apresentava antes de iniciar no ambulatório, estando, portanto, naquele momento, sem tratamento medicamentoso. Foram considerados válidos exames laboratoriais com até 6 meses antes da inclusão do paciente no estudo. Excluíram-se pacientes que utilizavam anti-hipertensivos ou medicações que atuam sobre os lípides quando da admissão ao ambulatório a fim de se quantificar valores de pressão arterial e dislipidemia sem influência farmacológica. Foram considerados normais os seguintes valores, de acordo com o critério empregado para diagnóstico de SM: TG abaixo de 150 mg/ dL, pressão arterial sistólica abaixo de 130 mmHg e diastólica abaixo de 85 mmHg, HDL-colesterol maior que 40 mg/dL para homens e 50 mg/dL para mulheres, além de glicemia menor que 100 mg/ dL. Para o LDL-colesterol considerou-se normal valores inferiores a 130 mg/dL. Finalmente, no caso da CA utilizou-se como critério de normalidade até 102 cm para homens e 88 cm para mulheres.

     Após a seleção, cada paciente passou por uma tomografia computadorizada para quantificação de escore de cálcio (EC), um método para avaliação e mensuração de aterosclerose, e ultrassonografia abdominal para quantificação de EH. Na tomografia coronariana, o EC foi calculado como sendo a soma de todas as calcificações detectadas nos territórios coronarianos, a partir de cortes axiais tomográficos de 2,7 mm de espessura com incremento de 1,3 mm. Foi considerada calcificação a imagem de 2 pixels contíguos com coeficiente de atenuação maior que 130 unidades HU. A quantificação do cálcio foi realizada por meio do programa de computador SmartScore 4.0 . Esse valor foi transformado em percentil de acordo com idade e sexo, segundo normograma confeccionado para esse fim, através de classificação consagrada após exame em 35246 voluntários assintomáticos e sem doença coronariana conhecida. 

     A presença de EH foi dividida  em graus I, II e III pelo radiologista. Foi considerada esteatose leve (EH I), um aumento mínimo na ecogenicidade hepática com visualização normal do diafragma e das bordas dos vasos intrahepáticos. Na esteatose moderada (EH II), além de um aumento moderado na ecogenicidade hepática, o paciente deveria apresentar visualização ligeiramente alterada dos vasos intrahepáticos e diafragma. Na esteatose grave (EH III) deveria haver penetração insuficiente do segmento posterior do lobo direito e visualização bastante deficiente ou nula dos vasos hepáticos e diafragma, porem  essa separação deixou de ser necessária, tendo em vista a distribuição equivalente dos gêneros em cada um dos grupos analisados. Comparando-se os achados clínicos e laboratoriais conforme a presença e grau de EH, observou-se que, dentre as variáveis bioquímicas, apenas concentrações de HDL significativamente mais baixas estiveram presentes em pacientes com EH acentuada. Houve também uma relação direta de maior medida de circunferência abdominal com EH mais acentuada.

      Analisando a esteatose hepática associada ao escore de cálcio percentual de pacientes com calcificação coronariana acima da mediana foi e maior à medida que o grau de esteatose aumentou. Dentre os pacientes sem EH, 21,21% apresentavam escore de cálcio acima do 50 %. Já dentre os casos com EH moderada e grave, 91,66% estavam acima da mediana no EC.

     Apesar da história natural da lesão hepática ainda permanecer desconhecida, a EH tem sido cada vez mais pesquisada, tendo em vista sua associação frequente com fatores de risco cardiovasculares e uma possibilidade de incremento de risco cardiovascular por ela determinada.

Na SM, há uma disfunção do metabolismo lipídico e glicídico. O fígado, por ser o órgão responsável pelo processamento dos ácidos graxos livres por meio de sua captação, oxidação ou metabolização, também sofre as consequências desse desequilíbrio que seria traduzida pelo aparecimento da EH. Mudanças estruturais e bioquímicas dos adipócitos parecem ser as maiores responsáveis pelo surgimento da SM, que demonstra sua relação com a EH. Alguns polimorfismos têm sido descritos na gênese da obesidade que, em conjunto com hábitos de vida inadequados, podem gerar o aumento da resistência adipocitária à insulina e uma maior liberação de ácidos graxos livres. A leptina, uma adipocina associada ao excesso de peso, parece ser responsável por maior oxidação dos ácidos graxos por tecidos sensíveis à insulina. No fígado, essa metabolização gera uma maior neoglicogênese, que é aumentada por um estado de hiperinsulinemia compensatória, que ocorre para tentar manter a homeostase da glicemia. Todos esses fatores contribuem para a deposição lipídica no tecido hepático. Além disto, na EH, algumas adipocinas também passam a ser secretadas pelos hepatócitos, instalando um permanente estado de inflamação hepática, que pode liberar fatores sistêmicos e pró-trombóticos, desencadeadores de progressão de aterosclerose e de ruptura de placa.

     A presença de EH em uma população com aterosclerose estabelecida tem sido crescente. A EH é resultado de fenômenos bioquímicos que refletem a presença de fatores pró-trombóticos e desencadeadores de disfunção endotelial. É provável que, além de possível causa direta de disfunção endotelial e aterosclerose, a EH seja, mais provavelmente, um marcador bastante complexo de disglicemia e disfunções no metabolismo lipídico, o que a insere como possível marcador de aterosclerose.

     Vale citar que a medida manual da circunferência abdominal foi, nessa amostra, mais eficiente para predizer gordura visceral (EH) do que o IMC, o que demonstra a validade de um método clínico de fácil acesso e que pode ser realizado por profissionais de saúde treinados. Além disso, o HDL-colesterol demonstrou associação significativa com EH, o que não ocorreu com a dosagem de triglicerídeos. Tal fato pode significar que essa mensuração é mais fiel do que a hipertrigliceridemia em identificar resistência à insulina.

     Os estudos demonstraram o escore de cálcio como um preditor de eventos cardiovasculares e de mortalidade.O seu resultado permite inferir, mas não concluir, que a EH seria fator preditor de risco cardiovascular nessa amostra. Vale ressaltar que a exclusão de pacientes com sintomas de coronariopatia não garante a ausência de doença coronariana nessa população tendo em vista a não realização de coronariografia ou angiotomografia nos pacientes do estudo . 

Referencias:

http://files.bvs.br/upload/S/1679-1010/2012/v10n1/a2681

http://dspace.c3sl.ufpr.br/dspace/handle/1884/26857 

Post por: Danyelly Lara Martins

Leptina, obesidade e esteatose

    A determinação para uma doença que se caracteriza pelo acúmulo de gordura no fígado seja classificado como não alcóolica é que o paciente a ser diagnosticado consuma no máximo 40 g de álcool por dia para os casos do sexo masculino e menos de 20 g por dia para os casos de mulheres. 
    A esteatose geralmente ocorre com a associação a outras doenças de distúrbios metabólicos como diabetes tipo II e obesidade.  A combinação desses dois quadros clínicos juntamente com outros fatores, ou isoladamente, são os responsáveis por grande número de casos de esteatose.

    O foco desta postagem é correlacionar a ação da leptina sobre a obesidade e mostrar como a obesidade se relaciona com a esteatose. 
    A leptina é uma proteína secretada pelos adipócitos que são induzidos pelos genes Ob. Atua sobre o sistema nervoso central (SNC) e têm sido considerado um agente que atua na regulação de peso corporal. A lógica da ação de leptina é que ela forneça sensação de saciedade com consequente diminuição da ingestão alimentar e faça com que o gasto energético seja maior que o de costume o que resulta na perda de peso. Quando a produção de leptina é pequena, há aumento do apetite e baixo gasto energético. 

    O anormal é que a lógica do funcionamento da leptina não seja respeitada quando se trata de indivíduos obesos. É normal que indivíduos obesos apresentem maiores níveis de leptina circulantes por que possuem maior quantidade de tecido adiposo, já que a maior parte da leptina presente no indivíduo é produzida pelo tecido adiposo branco, mas os altos níveis de leptina deveriam induzir a uma perda de peso.

    A leptina atua como um sinalizador que informa ao cérebro que os níveis de energia estocadas na forma de gordura são suficientes. Ainda hoje, não se sabe com toda a certeza o que acontece com os mecanismos de regulação de leptina no organismo de obesos, mas há um consenso de o mecanismo de ação da leptina é diferente em casos de obesidade. O que já se sabe é que o aumento rápido de tecido adiposo pode levar a uma perda de regulação por parte dos receptores centrais de leptina, fazendo assim que o esperado pela secreção da mesma não se concretize. Portanto, para o reestabelecimento da ação normal da leptina, seria necessário um aumento muito grande da concentração da mesma no organismo. Há também a hipótese de que o sistema de transporte da leptina fique defeituoso e não consiga levar leptina para o cérebro, e isso é embasado pela diferença entre as concentrações de leptina em diferentes partes do corpo. É importante salientar que a leptina também está relacionada a outras funções importantes para a manutenção da vida, como a reprodução etc.
    O consenso é que ocorram dificuldades de conexão entre a leptina e  seus respectivos receptores. Pode-se pensar que com um aumento forçado de leptina, por fatores endógenos, pudesse resolver o problema, mas isso já foi testado e os resultados não foram animadores.

    Assim, em indivíduos obesos, a leptina não induzirá a uma perda de peso e isso será um dos pré-requisitos para o surgimento de esteatose, já que o tecido adiposo está em níveis consideráveis e isso resultará num acúmulo de gordura nas células do fígado. 

Referências:

http://revistagalileu.globo.com/Revista/Common/0,,EMI201202-17770,00-OBESIDADE+PODE+DIMINUIR+TAMANHO+DO+CEREBRO+DIZ+PESQUISA.html

http://www.uftm.edu.br/nutro/html/Leptina.html

http://www.elsevier.pt/pt/revistas/-/artigo/relacao-entre-leptina-massa-corporal-e-sindrome-metabolica-90160050

http://www.rgnutri.com.br/sap/tr-cientificos/leptina.php

http://www.hospitalsiriolibanes.org.br/hospital/especialidades/nucleo-avancado-figado/doencas-hepaticas/Paginas/esteatose-hepatica.aspx

                                                        

                                                                                          Post: Rayone Nunes da Silva

Como a Ezetimiba pode ajudar no tratamento da esteatose hepática

          

            Segundo alguns pesquisadores, a azetimiba produz efeitos positivos aos pacientes que apresentam esteatose hepática e marcadores inflamatórios. Para esclarecer bem esse post vamos entender o que é a ezetimita.

             A ezetimiba é uma substância ativa de um medicamento redutor de colesterol. Possui uma ação muito importante, pois diminui a absorção de colesterol pelo intestino delgado e a quantidade de gordura intestinal para o fígado.

            Segundo o Dr. Gerald F. Watts, alguns fatos a respeito desse medicamento mostra que indivíduos que apresentam obesidade e sobrepeso e fazem uma dieta limitando a absorção de colesterol com o uso desse medicamento diminui a gordura hepática e, possivelmente, o risco subsequente de cardiopatia e diabetes (como foi mostrado em um post anteriormente, a diabetes é um fator de riso da esteatose hepática).            
           
             Foi realizado um estudo com pacientes obesos para receber ezetimiba em uma dose de 10mg por dia, juntamente com uma dieta hipocalórica ou hipogordurosa. Avaliou-se o uso desse medicamento em pacientes obesos com esteatose hepática.  A redução de triglicerídeos intra-hepáticos e a diminuição dos níveis de LDL foram alguns benefícios percebidos após o uso dessa medicação. A gordura hepática assim como a abdominal foram medidas por meio de ressonância magnética de abdome.  

             Após 16 semanas foram feitas algumas observações nesses pacientes, objetivando avaliar a presença de triglicerídeos intra-hepáticos (TGIH), os níveis de proteína C reativa (PCR), de adipocinas, a concentração de fetuin A e a cinética da apoliproteína B-100 (apo B).            
           
            Os resultados desse estudo demonstraram que houve uma redução dos tecidos adiposos viscerais e subcutâneos e da resistência insulínica (como visto em posts anteriores, é uma fator que está muito relacionado com a esteatose hepática) e do peso corporal. Além disso, houve uma diminuição também nos níveis de triglicerídeos, VLDL, apo B, apoC-III (componente de lipoproteína de baixa densidade), fetuin-A e proteína retinol-4, além de aumentar as concentrações de adipocinas. As adipocinas são proteínas secretadas pelo tecido adiposo branco e outros tecidos, que pode ser ou não uma citocina. A sua liberação afeta muitas vias metabólicas. Além disso, sua ação está relacionada com a sensibilização ou falta de sensibilidade da ação da insulina em diferentes tecidos alvos.

            Quando é analisada a perda de peso isoladamente pode ser percebido que há uma diminuição nos níveis de TGIH, campesterol e apoB, com um aumento nas concentrações de latosterol. Os níveis de LDL-apoB foram melhores no grupo de perda de peso com ezetimiba, apresentando um aumento da função catabólica.

            A realização desse estudo permitiu concluir que a adição de ezetimibe aliada à perda de peso em indivíduos obesos pode melhorar, de forma significativa, a esteatose hepática e o metabolismo de LDL- apoB, além de outros benefícios.

Referências bibliográficas:

http://cientifico.cardiol.br/cardiosource2/dislipidemia/int_artigo06.asp?cod=110

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=S0016-38132005000600009&script=sci_arttext

http://www.scielo.org.mx/img/revistas/gmm/v141n6/a9f1.jpg

Post por Karellyne Barbosa



Diabetes: um fator de risco que pode levar à esteatose hepática

 

            A diabetes é um fator de risco que pode levar à esteatose. Isso ocorre por meio de uma série de mecanismos. É muito importante entender de forma detalhada como esses processos ocorrem. Para uma boa compreensão vamos retomar alguns conhecimentos.

            Os triglicerídeos ingeridos são empacotados em lipoproteínas chamadas de quilomícrons, que é apenas um tipo, já que existem também as VLDL, as LDL e as HDL. As lipoproteínas são uma família de partículas que possui a função de transportar lipídios, principalmente triglicerídeos e colesterol, entre órgãos e tecidos. Apesar de existirem quatro grupos, a estrutura básica das lipoproteínas é comum a todas, variando apenas em tamanho e em proporção entre seus componentes. Elas são constituídas por um centro que contêm lipídios apolares e por uma membrana de fosfolipídios.

            Após os triglicerídeos serem empacotados, os quilomícrons vão diretamente ao tecido adiposo, onde são quebrados, pela enzima lipase lipoprotéica, em ácidos graxos e glicerol. Os ácidos graxos são incorporados aos adipócitos e esterificados com glicerol voltando a formar triglicerídeos, que serão armazenados.

            Uma enzima, chamada de lipase hormônio-sensível faz a mobilização desses lipídios estocados no tecido adiposo. Essa enzima é regulada por dois hormônios: as catecolaminas (adrenalina e noradrenalina), que são ativadores, e a insulina, que atua como inibidor dessa enzima. Como a insulina é um inibidor da lipase hormônio sensível, na sua ausência essa enzima vai ficar intensivamente ativada, removendo uma grande quantidade de triglicerídeos dos adipócitos. Esse é o caso da diabetes mellitus. Dessa forma, através da ação da enzima, haverá a hidrólise de triglicerídeos armazenados, liberando ácidos graxos e glicerol no sangue. Assim os ácidos graxos tornam-se o principal substrato de energia utilizado.

            Esses mecanismos vão gerar um excesso de ácidos graxos no plasma, promovendo a sua conversão em fosfolipídios e colesterol. Esse processo ocorre no fígado e pode gerar a aterosclerose. No citoplasma dos hepatócitos os ácidos graxos  ou são esterificados com glicerol, originando novamente triglicerídeos, ou são queimados a acetil-CoA.  A ausência de insulina juntamente com o excesso desses lipídios nas células hepáticas vão ativar o mecanismo de transporte da carnitina, que lava os ácidos graxos para a mitocôndria, onde sofrem beta oxidação para o fornecimento de uma energia alternativa, liberando quantidade extremas de acetil-CoA. O seu excesso leva a esterificação das moléculas de acetil-CoA duas a duas, originando corpos cetônicos (ácidos aceto-acético e beta hidroxi-butírico). Quando o paciente apresenta diabetes a elevada produção desses ácidos leva à acidose metabólica. Os ácidos graxos poderão, alternativamente, ser esterificados para formar triglicerídeos, que juntamente com o colesterol, fosfolipídios e apolipoproteínas irão participar da composição das lipoproteínas de baixa densidade (VLDL). Assim, o VLDL é secretado para a corrente sanguínea, impedindo que o fígado normal acumule gordura no interior do hepatócito.

 

             Na imagem acima é mostrado o metabolismo hepático dos ácidos graxos.

             Devido a resistência à insulina ocorrerá uma inibição da lipase lipoproteína insulino-sensível. Consequentemente, o influxo de ácidos graxos para a corrente sanguínea e para o fígado vai aumentar. Como a beta oxidação e a liberação de triglicerídeos na forma de VLDL estão inibidas devido a hiperinsulinemia (níveis excessivos de insulina circulante no sangue devido a resistência à insulina), esses ácidos graxos em excesso serão convertidos em triglicerídeos que se acumularão no fígado, causando a esteatose hepática.

            Para o perfeito entendimento desse post é necessário uma explicação sobre a diabetes mellitus, para que seja feito, de uma melhor forma, a relação entre essa doença e a esteatose.

Diabetes Mellitus

            De maneira geral, a diabetes mellitus resulta de graus variáveis de resistência à insulina e da deficiência relativa na secreção da mesma. A resistência à insulina ocorre quando há uma menor captação de glicose por tecido muscular e hepático em reposta à ação da insulina. Com isso, vai haver várias alterações metabólicas no corpo. A insulina desempenha papeis muito importantes para o organismo. No metabolismo de lipídios esse hormônio age na transformação de glicose em ácidos graxos por meio da ação da acetil-CoA-carboxilase e na formação de NADPH + H⁺. No entanto, a função da insulina que mais se relaciona com o surgimento da esteatose é o fato dela agir inibindo a formação de gordura através da lipase hormônio-sensitiva.

No esquema acima podem ser visualizados alguns efeitos da falta de insulina.

            Dessa forma, é possível compreender como a diabetes é uma fator de risco para o desenvolvimento da esteatose, pois há uma série de mecanismos presentes nessa doença que podem levar ao desenvolvimento desse distúrbio no metabolismo.

Referências bibliográficas:

http://www.ebah.com.br/content/ABAAAfWkUAJ/diabetes

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-28032007000200017&script=sci_arttext

http://diabetesunb01-2010.blogspot.com.br/2010/07/insulina-e-efeitos-de-sua-falta.html

http://anatpat.unicamp.br/taesteatose.html

Post por Karellyne Barbosa

 

 

 

 

 

 

Relação entre esteatose hepática e obesidade

     A doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA) caracterizada pelo acumulo de gordura nos hepatócitos é a mais comum causa de mortalidade ligada a doenças no figado, provavelmente por seu caráter assintomático. O aumento no número de casos tem aumentado nos últimos anos junto com o aumento do número de obesos, indicando que a DHGNA está associada a resistência a insulina e ao acúmulo de gordura visceral.
     Normalmente ácidos graxos livres circulam entre o fígado e os adipócitos periféricos sem acumulo excessivo nos hepatócitos. As duas vias principais desses ácidos graxos livres no fígado são a formação de triglicerídios e sua excreção como VLDL (lipoproteínas de densidade muito baixa) e  b-oxidação mitocondrial para formar acetilCoa que pode ser oxidada ou convertida em corpos cetônicos. O aumento do fluxo de ácidos graxos livres pode gerar seu acumulo se essas vias não forem suficientes para a retirada desse excesso, o que caracteriza o inicio da DHGNA. A indícios de que a obesidade, a resistência a insulina e a diabetes mellitus tipo 2 favorecem esse quadro e estimulam a lipólise tecidual, o que gera um acumulo de lipídios nos hepatócitos, podendo atingir níveis tóxicos, o que gera um aumento no estresse oxidativo formando radicais livres.
     Um estudo desenvolvido no ambulatório do projeto "Atividade Física na Vila", no Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) selecionou 69 pacientes, sendo 55 mulheres e 14 homens, de 53,02±1,26 anos, dentre esse foram retirados os durante o questionário informaram consumir muito álcool.Foi realizado uma ultra-sonografia abdominal, sendo analisadas a presença de esteatose, as medidas da gordura visceral, e a gordura subcutânea. Após a análise inicial, com exclusão dos casos de etilismo significativo e hepatite viral, restaram 60 pacientes (48M e 12H), sendo 22 casos com DHGNA (37%; 14M e 8H; entre 37 anos e 71 anos) e 38 sem DHGNA.
     Os resultados mostraram que os pacientes com DHGNA apresentaram um aumento significativo no IMC e do peso corporal em relação aos pacientes sem DHGNA. O DHGNA foi um achado comum entre os pacientes obesos (60%).

Referencias bibliográficas:
http://www.rbconline.org.br/wp-content/uploads/a2008_v21_n02_a04gisele.pdf
http://www.jgld.ro/2012/3/12.pdf

Post por: Danyelly Lara Martins

Esteatose hepática pode chegar à cirrose e até câncer

A esteatose hepática pode não causar dano, porém, em cerca de 20% dos pacientes com essa enfermidade ocorre um agravamento da doença devido ao acúmulo excessivo de gordura no fígado, o que pode levar a uma inflamação deste e gerar outra complicação chamada esteato-hepatite. Nessa fase, há uma elevação de enzimas hepáticas no sangue, como a TGO(Transaminase Glutâmico-oxaloacética) e TGP(Transaminase Glutâmico-pirúvica), que são enzimas as quais fazem parte do hepatograma(análises que servem para identificar alterações na função do fígado e das vias biliares). Como o funcionamento do fígado se encontra prejudicado, essa fase de esteato-hepatite já é deveras preocupante.

Ao longo do tempo, a esteato-hepatite pode tornar o fígado cicatrizado e endurecido. Esta condição é chamada de cirrose, que atinge aproximadamente 10% dos pacientes, sendo uma condição grave em que a arquitetura do fígado fica bastante deformada e os hepatócitos deixam de produzir várias de suas proteínas, deixam de metabolizar drogas e toxinas e também deixam de eliminar muitas substancias na bile como geralmente o fazem.

Por fim, cerca de 2% dos pacientes que apresentam o quadro de cirrose por evolução da esteatose e esteato-hepatite, evoluem também para o câncer de fígado o qual pode gerar hemorragias gastrointestinais, insuficiência hepática e pode se disseminar pelo corpo. Como já é um estado muito avançado, o tratamento geralmente se dá pela substituição do orgão, ou seja, o transplante de fígado. A atenção para esse quadro deve ser intenso, pois pode levar ao óbito em cerca de 3 a 6 meses. 

Fontes:

http://www.progastrojoinville.com.br/enciclopedia/esteatose_hepatica

http://www.mdsaude.com/2009/12/ast-alt-tgo-tgp.html

http://esteatose.blogspot.com.br/2013/06/evolucao-da-doenca.html
http://pt.wikipedia.org/wiki/Transaminase_glut%C3%A2mico-oxalac%C3%A9tica

                                                                                                 Post por: Luan de Góis Lucas

Exercícios físicos no combate/tratamento da Esteatose

Uma rotina de exercícios é muito importante para qualquer pessoa que queira estar o mais saudável possível, e serve para como forma de tratamento para algumas doenças. Como já foi citado em outro post, alguns grupos que possuem fatores de risco a ter esteatose são pessoas obesas, diabéticas, dependentes de álcool, entre outros. O exercício relacionado ao combate à esteatose hepática ajuda principalmente nos grupos de pessoas obesas e pessoas diabéticas.



Produção de GLUT-4 e inibição da insulina

O pâncreas é inervado pelo nervo vago e pelos nervos viscerais. Durante a realização de exercícios físicos ocorre a liberação de norepinefrina pelos nervos viscerais, e esse hormônio irá diminuir a liberação de insulina pelas células beta do pâncreas. Como já foi visto em outro post a insulina inibe a enzima lipase, e como a secreção de insulina estará menor poderá ocorrer uma maior degradação de lipídios. Além disso, durante a realização do exercício físico a contração muscular estimula transporte dos GLUT-4 (permitem a passagem de glicose para o meio intracelular) para a membrana da célula, devido a liberação cálcio no citosol que irá despolarizar a membrana e ajuda na entrada da glicose na célula. Desse modo essa função da insulina não é prejudicada pela inibição dela.

Adrenalina e Norepinefrina

Outros hormônios que atuam durante a realização de exercícios é a adrenalina e noradrenalina. Esses hormônios se ligam à receptores presentes na membrana celular dos adipócitos e desse modo várias reações (acontece a degradação dos lipídios) são ativadas, as quais ocorrem tem como produto final o glicerol e o ácido graxo. Os ácidos graxos são insolúveis e por isso tem que serem transportados ela albumina para onde poderão ser utilizados como fonte de energia. O glicerol não pode ser degradado pelo próprio adipócito pois ele não possui uma glicerol cinase. Assim, ele é transportado para o fígado, local em que pode ser utilizado para a formação de glicose pela via da glineogênese, ou mesmo ser transfomado em um intermediário da respiração celular, o gliceraldeído-3-fosfato, na glicólise.

Exercícios aeróbicos

Os exercícios com a finalidade de degradação de lipídios deve ser regular e aeróbico, pois deve ser utilizado na cadeia respiratória como aceptor finais de elétrons, provenientes do NADH e FADH2 (vieram do acetil-CoA vindo da beta-oxidação). Caso não haja oxigênio suficiente a produção de energia virá da fermentação lática.

Conclusões

Tendo em vista os dados acima, podemos averiguar que o exercício físico aeróbico permite uma maior degradação de lipídios, devido à estimulação das lipases e permite à indivíduos resistentes (obesos e diabéticos) à insulina maior captação de açúcar. Em consequência dessa maior quebra de lipídios, e maior funcionamento dos receptores de glicose na membrana plasmática, observa-se que o exercício físico é um importante aliado no combate e no tratamento de esteatose hepática.


                                                                                                                                             Post por Mateus Félix


Bibliografia:
http://www2.fct.unesp.br/docentes/edfis/ismael/nutricao/%C1cidos%20graxos%20e%20exerc%EDcio%20-%20RBCDH.pdf

http://www.carnevalijunior.com.br/wp-content/uploads/2010/03/adaptacoes-promovidas-por-exercicios-no-aumento-da-expressao-genica-conteudo-e-translocacao-da-proteina-glut-4-no-musculo-esqueletico-e-melhora-na-responsividade-a-insulina-carnevali-2011.pdf

Resistência à insulina

A insulina é um hormônio produzido pelas células beta das ilhotas pancreáticas e indivíduos que apresentam resistência à esse hormônio podem desenvolver esteatose hepática. Antes de falarmos da resistência à insulina em específico vamos compreender um pouco da ação desse hormônio nas células.


Receptor de insulina e sinalização

O receptor de insulina na membrana plasmática da célula possui quatro subunidades, duas alfas e duas betas. As subunidades alfa quando associadas às unidades beta as inibem. Quando a insulina se associa ao receptor na membrana plasmática permitem as subunidades beta apresentarem atividade cinase. Então elas passam a realizar autofosforilação de resíduos de tirosina, e também fosforilação de resíduos de tirosina de outras proteínas (a título de exemplificação, as IRS). Quando as IRS são fosforiladas, cria-se sítios de reconhecimento para alguns tipos de moléculas.
Um exemplo deste tipo de molécula é a PI 3-quinase (fosfatidilinositol 3-quinase). A PI 3-quinase possui duas subunidades: p85, que consiste em uma subunidade de regulação, e a subunidade p110, que consiste em uma subunidade catalítica. Quando ocorre interação entre o IRS fosforilado e o PI 3-quinase (subunidade p85), ocorre a ativação da subunidade catalítica, que irá realizar a fosforilação de fosfoinositídeos, como fosfatilinositol-3,4,5-trifosfato, que irá regular a atividade da cinase PDK-1. Existe evidências de de que a PDK-1 fosforile alguns tipos de isoformas da PKC, que conseguiria controlar a síntese de GLUT-4(permite a passagem da glicose do meio extra para o meio intracelular) e controlar o seu transporte em vesículas para a membrana plasmática.

Insulina relacionada à síntese de lipídios

Existe alguns tipos moleculares denominados fatores de transcrição, que ativam determinados genes. O fator de transcrição de lipídios é chamado de SREBP, e o tipo mais específico que citarei é o SREBP-1c. Esse fator de transcrição estimula a produção da acetil-CoA carboxilase (ACC), que catalisa a transformação do acetil-CoA em malonil-CoA, e estimula tambem a produção do ácido graxo-sintetase (FAS), que catalisa a transformação do malonil-CoA em palmitato. A insulina estimua o SREBP-1c positivamente.

Resistência à insulina

A resistência À insulina pode se manifestar de diversas maneiras em um indivíduo. Pode ser uma deficiência de produção da insulina pelas células beta do pâncreas, defeitos genéticos no receptores de insulina (consiste em casos mais raros), ou mesmo deficiência na maquinaria de sinalização da célula. O defeito na sinalização da insulina na célula pode ocorrer de diversas maneiras. Neste post deixarei mais explícito o mecanismo de resistência à insulina relacionada à obesidade.

 O tecido adiposo visceral cria compostos que atuam sobre outros orgãos, por meio de adipocinas, estimulando a produção de algumas substâncias como a interleucina-6 e a TNF-alfa. Ambas as substâncias são citocinas que possuem propriedades inflamatórias. Essas citocinas realizam fosforilações errôneas em alguns aminoácidos, permitindo uma maior chegada de gordura às células hepáticas, além de contribuir para à resistência à insulina realizando a fosforilação dos receptores de insulina em serina, em vez de fosforilação em tirosina, atenuando a transmissão de sinal, e consequentemente diminuindo a produção do receptor GLUT4, além de diminuir a sinalização da insulina, que realizaria a fosforilação dos  receptores em tirosina.
Desse modo, a glicose ficaria em altas taxas no sangue e estimulariam a liberação de insulina no fígado. Nos obesos a concentração de ácidos graxos e glicerol no sangue estarão maiores, e entrando cada vez mais no fígado (devido as fosforilações errôneas que as citocinas inflamatórias estarão promovendo), local onde sofrerão reesterificação e assim acumulando-se sobre o fígado. Outra maneira que permite um maior acúmulo de gordura sobre o fígado é a lipogênese, e como já foi visto a insulina estimula a ACC e inibe a lipólise, assim realizando o acúmulo de gordura sobre o fígado.

                                                                                              Post por Mateus Félix



Bibliografia:

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302004000600005&script=sci_arttext

http://www.cemafe.com.br/paper%20RPI%20e%20Sindrome%20Metab%F3lica.pdf

Entrevista - informações gerais

Apesar de não ser recente(de 2009), o vídeo subsequente é bastante didático e fácil de entender a esteatose hepática. Espero que seja útil à todos!

                                                                                                                                             Post por: Luan de Góis Lucas

Tratamento para Esteatose

         Pacientes que apresentam esteatose hepática podem realizar alguns tratamentos que objetivam a eliminação ou a redução da esteatose e da inflamação, o que impedem a progressão da fibrose. Primeiramente deve ser realizado uma avaliação desse paciente, juntamente com um exame físico completo.

          Atualmente, não existe um tratamento específico para tratar a esteatose hepática, no entanto algumas medidas podem ser tomadas, como: a redução de peso, caso estejam acima ou seja encontrado um quadro de obesidade, aumento da atividade física (aumentam a sensibilidade muscular à insulina) e a inclusão de alimentos fortificados na dieta, tornado-a mais balanceada. A vitamina E é um antioxidante que tem sido testado para o tratamento do distúrbio. Ela reduz a lesão do fígado causado pela inflamação. Esse tratamento reduz a destruição dos hepatócitos e , espera-se , impedir ou atrasar a progressão da doença. Um estudo clínico foi feito para testar a eficácia dessa vitamina e o resultado foi satisfatório. Alguns adultos que possuem esteatose hepática foram sujeitos a três tipos de medicamentos , que incluíram placebo, vitamina E e pioglitazina, que é um medicamento antidiabético. Biopsias foram feitas no início e no fim do estudo. O tratamento com a vitamina E foi mais plausível em comparação ao do placebo. Em relação a pioglitazina, ambos reduziram a inflamação e os níveis sanguíneos de enzimas hepáticas, demonstrando um efeito positivo sobre a saúde do fígado. No entanto, o tratamento com a pioglitazona resultou em um ganho de peso de 4,7 kg. Dessa forma, nota-se que a vitamina E tem efeito positivo sem ganho de peso.
          Outra medida que pode ser tomada é o uso de ácido ursodesoxicólico, que é uma sal biliar mais hidrossolúvel, acelerando o fluxo biliar e diminuindo o contato da bile com os hepatócitos e, consequentemente, a toxidade por sais biliares endógenos hidrofóbicos. Além disso, tem efeito imunomodulatório no fígado, o que reduz a inflamação. Em alguns trabalhos se verificou a redução nos níveis de AST e ALT, que são enzimas responsáveis pela metabolização de algumas proteínas e liberadas quando é detectado na membrana do hepatócito ( a alteração dessas enzimas pode indicar a esteatose).
          A metformina, assim como a rosiglitazona e pioglitazona melhoraram alguns testes de função hepática, pois diminuem a resistência à insulina. Isso ocorre porque o tecido tem uma melhora na ação dos receptores de insulina, o que reduz o depósito de gordura e a inflamação no fígado, além da redução nos níveis de AST e ALT, que são algumas das enzimas citadas anteriormente.
          Alguns estudos recentes têm mostrado que as estatinas podem ser utilizadas na presença de esteatose hepática, pois reduzem os níveis do colesterol LDL, principalmente. Possuem uma ação inibidora da enzima HMG-CoA, que participa da via de biossíntese de colesterol. Dessa forma, ela contribui para a diminuição da infiltração de gorduras no fígado.

                                                 

          Outro tratamento que pode ser indicado é o uso de ômega-3, pois reduz a inflamação e a infiltração gordurosa no fígado, evitando possíveis complicações, como cirrose e insuficiência hepática. Segundo dados da Sociedade Brasileira de Nutrição Enteral e Parental, a ingestão de 1 a 2 g/dia de fontes desse ácido graxo por pacientes com doença hepática por um ano reduziu, de forma significativa, a concentração plasmática de triglicerídios, das enzimas hepáticas, da glicemia de jejum (que se encontram aumentados nestes pacientes) e do grau de esteatose hepática.          

            A betaína é uma medicação que aumenta os níveis de S-adenosilmetionina, e este aumento é associado com diminuição do estresse oxidativo (promove a lipoperoxidação de membranas, ativação de células inflamatórias e de citocinas, e, consequentemente, fibrogênese). A N-acetilcisteína também ajuda na diminuição do estresse oxidativo celular, pois eleva os níveis de glutationa nos hepatócitos.

          Com base nessas informações, nota-se que alguns medicamentos podem ser usados no tratamento da esteatose, assim como mudanças no hábito alimentar. O último aspecto é de extrema importância não somente no tratamento de indivíduos com esteatose, mas também na prevenção.

 

Referências bibliográficas:

 

http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1582/esteatose_hepatica_nao_alcoolica.htm
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0066-782X2005002400008&script=sci_arttext

http://www.mdsaude.com/2009/12/ast-alt-tgo-tgp.html

http://www.fortitech.com/pt-br/condicoes-de-saude/vitamina-e-tratamento-efetivo-para-a-esteatose-hepatica-nao-alcoolica

http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=3467

http://www.hepcentro.com.br/esteatose.htm

                                                                                                                  Post por Karellyne Barbosa